Od cze­go za­czę­ła się re­wo­lu­cja te­stów NIPT w Pol­sce i na świe­cie? Ja­kie ce­chy wy­róż­nia­ją nie­in­wa­zyj­ne ge­ne­tycz­ne te­sty pre­na­tal­ne? W koń­cu kto i kie­dy może je wy­ko­nać? Roz­mo­wa z dr hab. Anną Bo­gu­szew­ską-Cha­chul­ską, Pre­zes Za­rzą­du Ge­no­med S.A.

Za nami po­nad 10 lat obec­no­ści te­stów NIPT w prak­ty­ce kli­nicz­nej. Czy po tej de­ka­dzie mo­że­my po­wie­dzieć, że rze­czy­wi­ście od­mie­ni­ły one ob­li­cze me­dy­cy­ny mat­czy­no-pło­do­wej?

Nie­wąt­pli­wie tak – nie­in­wa­zyj­ne ge­ne­tycz­ne te­sty pre­na­tal­ne (ang. Non In­va­si­ve Pre­na­tal Te­sting NIPT) to ce­nio­na przez le­ka­rzy i pa­cjent­ki me­to­da. Są bar­dzo waż­nym na­rzę­dziem, dzię­ki któ­re­mu bez po­trze­by in­wa­zyj­ne­go po­bra­nia ma­te­ria­łu do ba­dań (biop­sji ko­smów­ki lub am­nio­punk­cji) mamy wgląd w DNA pło­du.

Jesz­cze 10 lat temu, więk­szość ko­biet z nie­po­myśl­nym wy­ni­kiem ba­da­nia I try­me­stru była kie­ro­wa­na na dia­gno­sty­kę in­wa­zyj­ną. Te­raz mogą sko­rzy­stać z te­stów NIPT, po któ­rych 9 na 10 ta­kich pa­cjen­tek otrzy­mu­je wy­nik po­myśl­ny. Aż trud­no uwie­rzyć, że nie­któ­rzy spe­cja­li­ści jesz­cze 10 lat temu uwa­ża­li, że te­sty typu NIPT nie przyj­mą się w Pol­sce, że to dla nas za wcze­śnie, za dro­go.

War­to do­dać, że te­sty NIPT spo­wo­do­wa­ły spa­dek licz­by wy­ko­ny­wa­nych ba­dań in­wa­zyj­nych, jed­no­cze­śnie wpły­nę­ły na wzrost licz­by wy­ko­ny­wa­nych ge­ne­tycz­nych ba­dań pre­na­tal­nych, bo ich nie­in­wa­zyj­ny cha­rak­ter za­chę­cił ko­bie­ty, któ­re nie zde­cy­do­wa­ły­by się na ba­da­nie in­wa­zyj­ne ze wzglę­du na ist­nie­ją­ce ry­zy­ko utra­ty cią­ży.

A od cze­go za­czę­ła się ta re­wo­lu­cja w Pol­sce i jak wy­glą­da­ła na świe­cie?

Mało kto wie, ale Pol­ska była jed­nym z pierw­szych kra­jów w Eu­ro­pie, w któ­rym za­czę­to wy­ko­ny­wać te­sty NIPT i bar­dzo cie­szy­my się, że Ge­no­med miał w tym swój ogrom­ny udział.

W 2012 roku, po po­ja­wie­niu się pierw­szych in­for­ma­cji o tym ba­da­niu, roz­wa­ży­li­śmy sa­mo­dziel­ne opra­co­wa­nie ta­kie­go te­stu. Ge­no­med S.A. miał już od­po­wied­nie do­świad­cze­nie, apa­ra­tu­rę i ze­spół. Prze­pro­wa­dzi­li­śmy jed­nak ana­li­zę sta­nu ochro­ny pa­ten­to­wej dla ba­dań NIPT i stwier­dzi­li­śmy, że mu­si­my oprzeć się na roz­wią­za­niach już ist­nie­ją­cych.

W roku 2012 do Pol­ski jako pierw­si do­tar­li przed­sta­wi­cie­le chiń­skiej fir­my BGI z ba­da­niem NI­FTY, któ­re po­sia­da­ło do­brze opra­co­wa­ną do­ku­men­ta­cję (w tym pierw­sze pu­bli­ka­cje wa­li­da­cyj­ne). Zde­cy­do­wa­li­śmy się na roz­po­czę­cie współ­pra­cy, po­cząt­ko­wo nie wy­ko­nu­jąc tego ba­da­nia w na­szym la­bo­ra­to­rium, tyl­ko wy­sy­ła­jąc prób­ki krwi do la­bo­ra­to­rium BGI w Hong­kon­gu. Pierw­szy­mi prób­ka­mi, któ­re były zba­da­ne te­stem NI­FTY w tej czę­ści Eu­ro­py, były prób­ki po­bra­ne od pa­cjen­tek dr To­ma­sza Rosz­kow­skie­go. Po­wsta­ła wte­dy pio­nier­ska pu­bli­ka­cja o te­stach NIPT w Pol­sce. Po­tem wszyst­ko po­to­czy­ło się bar­dzo szyb­ko. Wy­ko­na­li­śmy pierw­szy w tej czę­ści Eu­ro­py trans­fer tech­no­lo­gii NI­FTY i już od 2015 roku wy­ko­ny­wa­li­śmy ba­da­nie sa­mo­dziel­nie, w na­szym no­wym la­bo­ra­to­rium NIPT.

Po­dob­nie dzia­ło się na ca­łym świe­cie, tyl­ko nie­licz­ne in­sty­tu­cje na­uko­we i me­dycz­ne zde­cy­do­wa­ły się na roz­wój wła­sne­go te­stu, więk­szość pla­có­wek me­dycz­nych opar­ła się na kil­ku naj­wcze­śniej opra­co­wa­nych i zwa­li­do­wa­nych te­stach, ba­zu­ją­cych w prze­wa­ża­ją­cej licz­bie na se­kwen­cjo­no­wa­niu w tech­no­lo­gii Il­lu­mi­ny.

Na dzień dzi­siej­szy w Pol­sce jest do­stęp­nych oko­ło 10 róż­nych te­stów. Na ca­łym świe­cie jest do­stęp­nych po­nad 40 róż­nych ma­rek.

Co spra­wia, że te­sty cffD­NA są tak wy­jąt­ko­we?

Ba­da­nia wol­ne­go, po­za­ko­mór­ko­we­go DNA pło­do­we­go (cffD­NA) opar­te są na naj­now­szych osią­gnię­ciach ge­ne­ty­ki (czy wręcz no­wej dzie­dzi­ny – ge­no­mi­ki).

Są tak wy­jąt­ko­we, bo łą­czą za­le­ty nie­in­wa­zyj­nych ba­dań prze­sie­wo­wych i ba­dań ge­ne­tycz­nych, czy­li są bez­piecz­ne dla mat­ki i pło­du (do ba­da­nia wy­star­czy 10 ml krwi żyl­nej ko­bie­ty w cią­ży) i cha­rak­te­ry­zu­ją się bar­dzo wy­so­ką czu­ło­ścią (po­wy­żej 99% dla naj­częst­szych tri­so­mii). W przy­pad­ku te­stów NIPT na wy­nik cze­ka­my tyl­ko kil­ka dni, a w przy­pad­ku kla­sycz­ne­go ba­da­nia ka­rio­ty­pu, ho­dow­la ko­mó­rek może trwać 2-3 ty­go­dnie.

Co do za­kre­su te­stu – wszyst­ko za­le­ży od za­sto­so­wa­nej tech­no­lo­gii. Są ba­da­nia, któ­rych za­kres jest ogra­ni­czo­ny do naj­częst­szych wad pło­du, czy­li do tri­so­mii 21, 18, 13 i zmian w licz­bie chro­mo­so­mów płci. Trze­ba pod­kre­ślić, że to nie jest to wadą ta­kich te­stów. Po pro­stu dla wszyst­kich ba­dań typu NIPT naj­wyż­szą czu­łość i swo­istość uzy­sku­je się dla wad, któ­re po­pu­la­cyj­nie wy­stę­pu­ją naj­czę­ściej. Inne te­sty, w tym np. SAN­CO ba­da­ją cały ge­nom pło­du co zna­czy, że mogą wy­kry­wać wszyst­kie zmia­ny, za­rów­no licz­by chro­mo­so­mów (czy­li tri­so­mie), jak i ich struk­tu­ry (ze­spo­ły de­le­cji i du­pli­ka­cji).

Na­le­ży też pod­kre­ślić, że w przy­pad­ku in­nych rzad­kich wad, ta­kich jak nie­któ­re ze­spo­ły de­le­cji/du­pli­ka­cji, pa­ra­me­try te­stów są niż­sze niż np. dla tri­so­mii 21. Z tego wzglę­du te­sty NIPT mogą być świet­nym na­rzę­dziem wspie­ra­ją­cym le­ka­rzy w pro­ce­sie dia­gno­sty­ki pre­na­tal­nej, ale nie mogą być uży­wa­ne w ode­rwa­niu od po­zo­sta­łych ba­dań.

Pa­mię­taj­my też, że te­sty NIPT wy­kry­wa­ją wady ge­ne­tycz­ne, a nie wady ana­to­micz­ne pło­du. Tyl­ko le­karz ma wszyst­kie na­rzę­dzia, by stwier­dzić, czy dziec­ko jest zdro­we.

War­to jed­nak za­zna­czyć, że dia­gno­sty­kę w cią­ży nadal na­le­ży pro­wa­dzić po ko­lei, we­dług okre­ślo­nych re­ko­men­da­cji. Dla­cze­go nie po­win­ni­śmy te­sta­mi NIPT za­stę­po­wać te­stu PAPP-A?

Wła­śnie dla­te­go, że w tego typu te­stach ba­da­my wady ge­ne­tycz­ne. Wy­nik te­stu PAPP-A może być mar­ke­rem in­nych niż ge­ne­tycz­ne wady pło­du lub świad­czyć o nie­pra­wi­dło­wym prze­bie­gu sa­mej cią­ży, a tego mogą nie wy­kryć te­sty NIPT. Dla­te­go tak waż­ne jest, aby wy­ko­ny­wać ba­da­nia, któ­re za­le­ca le­karz w opar­ciu o re­ko­men­da­cje śro­do­wisk na­uko­wych. Naj­now­sze re­ko­men­da­cje Pol­skie To­wa­rzy­stwo Gi­ne­ko­lo­gów i Po­łoż­ni­ków (PTGiP) z kwiet­nia 2022 r. mó­wią, że każ­dej ko­bie­cie cię­żar­nej na­le­ży za­pro­po­no­wać wy­ko­na­nie USG i te­stu po­dwój­ne­go, ale „moż­na od­stą­pić od wy­ko­na­nia te­stu po­dwój­ne­go, kie­dy pa­cjent­ka mia­ła już po­bra­ną krew na test NIPT”.

Tak­że po stwier­dze­niu na pod­sta­wie sa­me­go ba­da­nia USG pod­wyż­szo­ne­go ry­zy­ka wy­stą­pie­nia aneu­plo­idii „na­le­ży (…) za­pro­po­no­wać wy­ko­na­nie te­stu po­dwój­ne­go lub NIPT”.

We­dług obec­nej wie­dzy ba­da­nia wol­ne­go pło­do­we­go DNA prze­zna­czo­ne są dla okre­ślo­nej gru­py pa­cjen­tek, dla ja­kiej?

Tech­nicz­nie ba­da­nie NIPT może wy­ko­nać każ­da pa­cjent­ka po 10. ty­go­dniu cią­ży. Oczy­wi­ście nie ozna­cza to, że każ­da po­win­na wy­ko­nać ta­kie ba­da­nie.

Za­sad­ność prze­pro­wa­dza­nia ba­da­nia wol­ne­go, po­za­ko­mór­ko­we­go DNA pło­du re­gu­lu­ją re­ko­men­da­cje PTGiP. Wska­zu­ją one, że ta­kie ba­da­nie NIPT po­win­no być pro­po­no­wa­ne wszyst­kim pa­cjent­kom z ry­zy­kiem po­śred­nim (po­mię­dzy 1:300 a 1:1000), zaś pa­cjent­kom z ry­zy­kiem po­mię­dzy 1:100 a 1:300 „na­le­ży al­ter­na­tyw­nie pro­po­no­wać NIPT albo dia­gno­stycz­ne ba­da­nia ge­ne­tycz­ne z uzy­ska­niem ma­te­ria­łu na dro­dze in­wa­zyj­nej”.

Ba­da­nie NIPT nie jest na­to­miast od­po­wied­nie dla pa­cjen­tek z wy­so­kim ry­zy­kiem, czy­li ta­kim jak 1:5 czy 1:100 lub dla pa­cjen­tek, u któ­rych le­karz w trak­cie ba­da­nia USG wy­krył okre­ślo­ne wady pło­du. W przy­pad­ku ta­kich pa­cjen­tek, re­ko­men­do­wa­ne jest za­sto­so­wa­nie od razu dia­gno­sty­ki in­wa­zyj­nej. Są jed­nak przy­pad­ki, w któ­rych ta­kie pa­cjent­ki ze wzglę­dów me­dycz­nych nie mogą wy­ko­ny­wać dia­gno­sty­ki in­wa­zyj­nej – wte­dy te­sty NIPT mogą sta­no­wić uzu­peł­nie­nie dla te­stu po­dwój­ne­go i ba­da­nia USG.

W za­leż­no­ści od sys­te­mu opie­ki zdro­wot­nej da­ne­go kra­ju pro­po­no­wa­ne są róż­ne stra­te­gie po­stę­po­wa­nia i wdra­ża­nia oce­ny wol­ne­go pło­do­we­go DNA. Jak to wy­glą­da w Pol­sce?

W Pol­sce Pro­gram Ba­dań Pre­na­tal­nych nie obej­mu­je fi­nan­so­wa­nia ba­dań typu NIPT, choć obej­mu­je on nie­in­wa­zyj­ne ba­da­nia prze­sie­wo­we. Może zmie­ni się to w naj­bliż­szych la­tach, zgod­nie z ak­tu­al­ny­mi re­ko­men­da­cja­mi PTGiP, któ­re opi­sa­łam wcze­śniej.

Oczy­wi­ście z za­zdro­ścią pa­trzy­my na ta­kie kra­je jak Bel­gia, gdzie na­ro­do­we pro­gra­my prze­sie­wo­we obej­mu­ją fi­nan­so­wa­nie ba­dań NIPT. W Wiel­kiej Bry­ta­nii, te­sty NIPT są współ­fi­nan­so­wa­ne przez pań­stwo a ko­bie­ta po­no­si nie­wiel­ką opła­tę, w wy­so­ko­ści oko­ło 100 GBP. W kra­jach ta­kich jak Pol­ska, Niem­cy, Wę­gry te­sty NIPT nie są re­fun­do­wa­ne i kosz­tu­ją od 450 do 500 EUR. W USA fi­nan­so­wa­nie ba­dań typu NIPT od­by­wa się w zu­peł­nie inny spo­sób i za­le­ży od fir­my ubez­pie­cze­nio­wej, w któ­rej cię­żar­na ma wy­ku­pio­ną po­li­sę.

Czy ba­da­nia NIPT są ba­da­nia­mi dia­gno­stycz­ny­mi?

Nie, są to ba­da­nia prze­sie­wo­we z uwa­gi na spo­sób dzia­ła­nia. Pra­cu­je­my w opar­ciu o DNA uwal­nia­ne­go z ko­mó­rek ło­ży­ska do krwi mat­ki. Wy­ni­ki te­stów NIPT od­zwier­cie­dla­ją zdro­wie dziec­ka, je­śli mat­ka jest zdro­wa a ło­ży­sko re­pre­zen­tu­je ko­mór­ki pło­du.

Naj­czę­ściej bo­wiem pro­blem tkwi w ło­ży­sku. Cza­sa­mi w ło­ży­sku po­ja­wia­ją błę­dy ge­ne­tycz­ne, któ­rych dziec­ko nie ma (wy­nik fał­szy­wie po­zy­tyw­ny). Cza­sem zni­ka­ją te, któ­re cią­ża mia­ła na po­cząt­ku (wy­nik fał­szy­wie ne­ga­tyw­ny). Rów­nież cho­ro­ba mat­ki (np. to­czeń) po­wo­du­je, że zmie­nia się wol­ny DNA. Dla­te­go bar­dzo waż­ne jest spraw­dze­nie li­sty prze­ciw­wska­zań do ba­da­nia. Ist­nie­je więc ko­niecz­ność we­ry­fi­ka­cji wy­ni­ku do­dat­nie­go in­wa­zyj­ną me­to­dą dia­gno­stycz­ną (tzw. me­to­dą re­fe­ren­cyj­ną).

Te­sty NIPT oce­nia­ją ry­zy­ko wy­stą­pie­nia u pło­du kon­kret­ne­go ze­spo­łu ge­ne­tycz­ne­go, ale nie sta­wia­ją osta­tecz­ne­go roz­po­zna­nia, po­mi­mo, że czu­łość i swo­istość się­ga 99% dla naj­częst­szych wad. Bar­dzo rzad­ko (mniej niż 0,1% wszyst­kich ba­dań), wy­nik może być fał­szy­wie po­zy­tyw­ny. W 1 na 10 000 wy­ko­na­nych te­stów mo­że­my uzy­skać wy­nik fał­szy­wie ne­ga­tyw­ny.

Przed ja­ki­mi wy­zwa­nia­mi sto­ją jesz­cze te ba­da­nia, co przed nami?

Wy­zwa­niem jest dal­sze po­sze­rza­nie za­kre­su ba­dań, tak by ob­ję­ły moż­li­wie wszyst­kie ze­spo­ły cho­ro­bo­we, w tym inne nie­dzie­dzi­czo­ne (de novo) cho­ro­by ge­ne­tycz­ne, jak neu­ro­fi­bro­ma­to­za, kar­ło­wa­tość, stward­nie­nie gu­zo­wa­te itp.

Już te­raz nie­któ­rzy pro­du­cen­ci dają moż­li­wość wy­kry­wa­nia cho­rób jed­no­ge­no­wych w te­stach typu NIPT, ale nie­ste­ty do­ty­czy to cho­rób dzie­dzicz­nych, dla któ­rych znacz­nie lep­szym na­rzę­dziem pro­fi­lak­tycz­nym by­ły­by ba­da­nia no­si­ciel­stwa u ro­dzi­ców jesz­cze przed cią­żą. NIPT nie jest do­sko­na­łą me­to­dą do tego typu za­sto­so­wań – po­twier­dzal­ność ta­kich po­zy­tyw­nych wy­ni­ków to tyl­ko 25%, co ozna­cza, że więk­szość wy­ni­ków nie­po­myśl­nych to wy­ni­ki fał­szy­wie po­zy­tyw­ne. Mogą one wpro­wa­dzić dużo nie­po­ko­ju za­miast uspo­ko­ić cię­żar­ną. Ta obie­cu­ją­ca per­spek­ty­wa wy­ma­ga więc jesz­cze do­pra­co­wa­nia.

Ce­lem dzia­łań la­bo­ra­to­riów ofe­ru­ją­cych te­sty NIPT jest ob­ni­że­nie ceny, by uczy­nić te ba­da­nie jesz­cze bar­dziej do­stęp­nym, co nie­ste­ty uza­leż­nio­ne jest od de­cy­zji pro­du­cen­tów od­czyn­ni­ków i li­cen­cjo­daw­ców. Z punk­tu wi­dze­nia pa­cjen­tek, na pew­no bar­dzo po­żą­da­nym by­ło­by po­kry­cie kosz­tów ba­da­nia z fun­du­szu NFZ, po­dob­nie, jak to się dzie­je w wie­lu kra­jach eu­ro­pej­skich, a przy­najm­niej w ra­mach pry­wat­nych ubez­pie­czeń, tak, jak to dzia­ła w USA.

---